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リン酸化(リンさんか、Phosphorylation)は、各種の有機化合物、なかでも特にタンパク質にリン酸基を付加させる化学反応である。この反応は、生化学の中で大きな役割を担っており、2006年1月現在、MEDLINE?データベースのタンパク質のリン酸化に関する記事は12万にも及んでいる。

リン酸化は、ホスホリル化とも呼ばれる。リン酸化を触媒する酵素は一般にキナーゼ(Kinase)と呼ばれ、特にタンパク質を基質とするタンパク質キナーゼを単にキナーゼと呼ぶことも多い。

なお、ATP生合成(ADPへのリン酸化)を単にリン酸化と呼ぶこともある(「酸化的リン酸化」等)。

◆ タンパク質のリン酸化

◇ 歴史

1906年にフィーバス・レヴィーン(Phoebus A.T.Levene)が、ロックフェラー政府研究所での医学研究でタンパク質卵黄素(ホスビチン、リンタンパク質)にリン酸塩があることを確認したP.A. Levene and C.L. Alsberg, The cleavage products of vitellin, J. Biol. Chem. 2 (1906), pp. 127?133.。そして、1933年、カゼイン中にホスホセリンがあることをフリッツ・アルベルト・リップマンと共に発見したF.A. Lipmann and P.A. Levene, Serinephosphoric acid obtained on hydrolysis of vitellinic acid, J. Biol. Chem. 98 (1932), pp. 109?114.。しかしながら、それはユージン・P・ケネディが「酵素によるタンパク質のリン酸化」を初めて発表する20年も前であったG. Burnett and E.P. Kennedy, The enzymatic phosphorylation of proteins, J. Biol. Chem. 211 (1954), pp. 969?980.。

◇ 反応

タンパク質の可逆的リン酸化は、原核生物、真核生物の両方の生物に存在する重要な調節機構であるA.J. Cozzon (1988) Protein phosphorylation in prokaryotes Ann. Rev. Microbiol. 42:97-125J.B. Stock, A.J. Ninfa and A.M. Stock (1989) Protein phosphorylation and regulation of adaptive responses in bacteria. Microbiol. Rev., p. 450-490C. Chang and R.C. Stewart (1998) The Two-Component System. Plant Physiol. 117: 723-731D. Barford, A.K. Das and MP. Egloff. (1998) The Structure and mechanism of protein phosphatases: Insights into Catalysis and Regulation Annu Rev Biophys Biomol Struct. Vol. 27: 133-164。この過程は、キナーゼ(リン酸化)とホスファターゼ(脱リン酸化)と呼ばれる酵素が関係している。多くの酵素と受容体はリン酸化と脱リン酸化でスイッチを入れたり切ったりしている。結果、可逆的リン酸化は、多くの酵素と受容体に構造変化をもたらし、それらを活性化または非活性化させている。リン酸化は通常、真核生物のタンパク質のセリン、トレオニン、そしてチロシンの残基に起こる。セリン、トレオニン、チロシン残基に加えて、リン酸化は原核生物のタンパク質の塩基性アミノ酸残基、ヒスチジン、アルギニン、リシンにも起こるA.J. Cozzon (1988) Protein phosphorylation in prokaryotes Ann. Rev. Microbiol. 42:97-125J.B. Stock, A.J. Ninfa and A.M. Stock (1989) Protein phosphorylation and regulation of adaptive responses in bacteria. Microbiol. Rev., p. 450-490。Rが極性をもつアミノ酸残基へのリン酸の付加は、タンパク質内の疎水性の部分を極端に親水性に反転させることができる。この経路では他のタンパク質の疎水性と親水性残基の相互作用を通してタンパク質の構造変化を導入することができる。

リン酸化の調節の例として、p53癌抑制タンパク質がある。p53タンパク質の調節はとても多くM. Ashcroft, M.H.G. Kubbutat, and K.H. Vousden (1999). Regulation of p53 Function and Stability by Phosphorylation. Mol Cell Biol Mar;19(3):1751-8.、18以上のリン酸化サイトを含んでいる。活性化したp53は細胞周期の進行を抑えたり(いくつかの要因によっては逆にする)、アポトーシス細胞死S. Bates, and K. H. Vousden. (1996). p53 in signalling checkpoint arrest or apoptosis. Curr. Opin. Genet. Dev. 6:1-7.を導くことができる。この活動状態は、細胞の状態がダメージを受けているか生理機能が通常の健康な個体を妨げるているときのみ生じる。

非活性化シグナルのとき、タンパク質は再び脱リン酸され作用を止める。これは多くのシグナル伝達の形式の機構で、例として光が網膜の感光性細胞によって処理される過程がある。

リン酸化を含む調節作用

・ 反応エネルギーを必要とする生物学的熱力学

  ・ 身体の水分の含有量の恒常性維持のための浸透圧調整によるナトリウムイオンとカリウムイオンの細胞膜通過輸送時のNa⁺/K⁺-ATPアーゼのアスパラギン酸残基のリン酸化

・ 酵素阻害剤の調停

  ・ インスリンシグナリング経路の一部分であるAKT(タンパク質キナーゼB)によるGSK-3酵素のリン酸化P.C. van Weeren, K.M. de Bruyn, A.M. de Vries-Smits, J. Van Lint, B.M. Burgering. (1998). "Essential role for protein kinase B (PKB) in insulin-induced glycogen synthase kinase 3 inactivation. Characterization of dominant-negative mutant of PKB. J Biol Chem 22;273(21):13150-6.

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